德國(guó)殷格翰 2025年5月20日 /美通社/ -- 2025年5月19日，勃林格殷格翰公布了FIBRONEER?-IPF和FIBRONEER?-ILD III期臨床試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果。這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別評(píng)估了在研口服選擇性磷酸二酯酶4B (PDE4B)抑制劑nerandomilast在特發(fā)性肺纖維化(IPF)和進(jìn)展性肺纖維化 (PPF)患者中的療效，受試者包含接受及未接受基礎(chǔ)抗纖維化治療的群體。研究結(jié)果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，并作為最新突破性進(jìn)展在美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)2025年國(guó)際會(huì)議上進(jìn)行了公布。
兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，9mg和18mg兩種劑量組均達(dá)到主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，無(wú)論有無(wú)基礎(chǔ)抗纖維化治療，作為衡量肺功能的重要指標(biāo)，[3]治療組在第52周時(shí)用力肺活量 (FVC) [mL] 較基線的絕對(duì)變化值均顯著降低。[1,2]
南加州大學(xué)洛杉磯分校凱克醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士Toby Maher表示："科學(xué)界在推進(jìn)新臨床研究時(shí)會(huì)經(jīng)歷多重挑戰(zhàn)，因此特發(fā)性肺纖維化（IPF）和進(jìn)展性肺纖維化（PPF）仍在持續(xù)給患者帶來(lái)毀滅性的影響。Nerandomilast兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)同時(shí)達(dá)到主要終點(diǎn)，是科學(xué)界的重大突破。這一成果彰顯了nerandomilast無(wú)論是作為單一療法還是與現(xiàn)有治療方案的聯(lián)合使用，在滿(mǎn)足患者未被滿(mǎn)足的治療需求方面均具有重要的潛在價(jià)值。"
在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，觀察到因不良事件導(dǎo)致治療終止的發(fā)生率相當(dāng)：在FIBRONEER?-IPF中，因不良事件導(dǎo)致治療終止的比例在nerandomilast 18mg組、9mg組及安慰劑組分別為14%、11.7%和10.7%。[1,2]在FIBRONEER?-ILD 中，因不良事件導(dǎo)致治療終止的比例在nerandomilast 18 mg組、9 mg組和安慰劑分別為8.1%、9%和10.2%。[2]在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，nerandomilast組與安慰劑組在特定不良事件（血管炎、抑郁、自殺傾向或藥物性肝損傷）的發(fā)生率上均相似。[1,2]
勃林格殷格翰人用藥品業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人、執(zhí)行董事會(huì)成員Shashank Deshpande表示："特發(fā)性肺纖維化和進(jìn)展性肺纖維化是預(yù)后極差的疾病，半數(shù)患者在確診后五年內(nèi)死亡。盡管現(xiàn)實(shí)嚴(yán)峻，但持續(xù)的研究可能為患者帶來(lái)新的希望，目前仍亟需更多治療手段。Nerandomilast最新的療效、安全性和耐受性數(shù)據(jù)表明，其有望滿(mǎn)足特發(fā)性肺纖維化（IPF）和進(jìn)展性肺纖維化（PPF）患者的治療需求。"
FIBRONEER ? -IPF ：研究設(shè)計(jì)與結(jié)果 [1]
FIBRONEER?-IPF (NCT05321069)是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估nerandomilast在特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中至少治療52周時(shí)的療效和安全性。來(lái)自36個(gè)國(guó)家的1177名患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配接受nerandomilast 9 mg，每日兩次（n=392）、nerandomilast 18 mg，每日兩次（n=392）或安慰劑（n=393）治療。隨機(jī)分組根據(jù)患者是否接受基礎(chǔ)抗纖維化治療進(jìn)行分層，入組時(shí)有77.7%的患者正在接受尼達(dá)尼布或吡非尼酮治療。
治療第52周時(shí)的關(guān)鍵療效結(jié)果已發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，包含：
| |
安慰劑
|
Nerandomilast 9 mg 每天兩次 |
Nerandomilast 18 mg 每天兩次 |
| 主要終點(diǎn) （ FVC 較基線變化的校正后均值） |
|||
| 所有患者 |
?183.5 mL (n=391) (95%[CI]: -210.9 至 -156.1) |
?138.6 mL (n=390) (95% [CI]: -165.6 至 -111.6) |
?114.7 mL (n=392) (95%[CI]: -141.8 至 -87.5) |
| 主要終點(diǎn)亞組分析（ FVC 較基線變化的校正后均值 ） * *試驗(yàn)未預(yù)設(shè)檢驗(yàn)亞組間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力 |
|||
| 未接受基礎(chǔ)抗纖維化治療 |
?148.7 mL (n=87) |
?70.4 mL (n=86) |
?79.2 mL (n=87) |
| 接受尼達(dá)尼布治療 |
?191.6 mL (n=172) |
?130.7 mL (n=184) |
?118.5 mL (n=178) |
| 接受吡非尼酮治療 |
?197.0 mL (n=132) |
?201.8 mL (n=120) |
?133.7 mL (n=127) |
關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)（首次出現(xiàn)急性IPF/ILD加重、首次因呼吸系統(tǒng)原因住院或死亡時(shí)間）未達(dá)到。
最常見(jiàn)的不良事件是腹瀉：安慰劑組發(fā)生率16.0%，nerandomilast 9 mg組發(fā)生率31.1%、nerandomilast 18 mg組發(fā)生率41.3%。腹瀉是最常見(jiàn)的導(dǎo)致試驗(yàn)方案終止的不良事件，因腹瀉導(dǎo)致停藥的比例在nerandomilast 9mg、nerandomilast 18mg和安慰劑組分別為1.8%、6.1%、0.5%。其他不良事件在各治療組之間發(fā)生率均衡，尤其是血管炎、抑郁、自殺傾向或藥物性肝損傷等特定關(guān)注的不良事件，在nerandomilast組與安慰劑組發(fā)生率相當(dāng)。在各治療組中，接受基礎(chǔ)抗纖維化治療的患者因不良事件導(dǎo)致試驗(yàn)方案終止的發(fā)生率均更高。接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast 18 mg治療的患者中，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為33%、31% 和 30%，致死性不良事件的發(fā)生率分別為 5%、4% 和 2%。
FIBRONEER?-ILD ：研究設(shè)計(jì)與結(jié)果 [2]
FIBRONEER?-ILD (NCT05321082) 是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估nerandomilast在進(jìn)展性纖維化（PPF）患者中至少治療52周時(shí)的療效和安全性。共計(jì)1,176名來(lái)自44個(gè)國(guó)家及地區(qū)的患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配，分別接受nerandomilast 9 mg每日兩次（n=393）、nerandomilast 18mg 每日兩次（n=391）或安慰劑每日兩次（n=392）治療。根據(jù)患者是否接受基礎(chǔ)抗纖維化治療進(jìn)行分層分析，其中43.5%的患者正在接受尼達(dá)尼布治療。
治療第52周時(shí)的關(guān)鍵療效結(jié)果已發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，包含：
| |
安慰劑
|
Nerandomilast 9 mg 每日兩次 |
Nerandomilast 18 mg 每日兩次 |
| 主要終點(diǎn) （ FVC 較基線變化的校正后均值） |
|||
| 所有患者 |
?165.8 mL (n=391) (95% [CI]: -190.5 至 -141.0) |
?84.6 mL (n=390) (95% [CI]: -109.6 至 -59.7) |
?98.6 mL (n=390) (95% [CI]: -123.7 至 -73.4) |
| 主要終點(diǎn)亞組分析（ FVC 較基線變化的校正后均值 ） * *試驗(yàn)未預(yù)設(shè)檢驗(yàn)亞組間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力 |
|||
| 未接受基礎(chǔ)治療 |
?154.1 mL (n=222) (95% [CI]: -187.1 至-121.2) |
?82.3 mL (n=217) (95% [CI]: -115.9 至 -48.8) |
?95.2 mL (n=220) (95% [CI]: -128.6 至 -61.9) |
| 接受尼達(dá)尼布治療* |
?180.9 mL (n=169) (95% [CI]: -218.6 至 -143.2) |
?87.8 mL (n=173) (95% [CI]: -125.4 至 -50.2) |
?102.9 mL (n=170) (95% [CI]: -141.2 至 -64.5) |
*2例患者服用的是吡非尼酮而非尼達(dá)尼布。這些被歸類(lèi)為方案偏差，但這些患者的數(shù)據(jù)被作為基礎(chǔ)尼達(dá)尼布治療組的一部分進(jìn)行分析。
關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)（首次出現(xiàn)急性加重、因呼吸系統(tǒng)原因住院或死亡）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩個(gè)治療組的死亡率均較少：與安慰劑組（n=50/12.8%）相比，nerandomilast 9 mg組（n=33/8.4%）、nerandomilast 18 mg組（n=24/6.1%）。
Nerandomilast的安全性和耐受性特征與FIBRONEER?-IPF試驗(yàn)基本一致。最常見(jiàn)的不良事件是腹瀉，在治療的52周內(nèi)，安慰劑組、nerandomilast 9mg 每日兩次組、nerandomilast 18mg每日兩次組腹瀉的發(fā)生率分別為24.7%、29.5%及36.6%。在血管炎、抑郁或自殺等特別值得關(guān)注的不良事件方面，nerandomilast組與安慰劑組之間并無(wú)差異。最常導(dǎo)致患者終止治療的不良事件是"病情加重"（即肺纖維化惡化）和腹瀉：nerandomilast 9 mg組、nerandomilast 18 mg組、安慰劑組的病情加重發(fā)生率分別為1.5%、1.0%和3.1%；腹瀉的發(fā)生率分別為1.3%、2.6%和0.5% 。接受基礎(chǔ)尼達(dá)尼布治療和未接受基礎(chǔ)尼達(dá)尼布治療的患者中，因不良事件導(dǎo)致終止治療的發(fā)生率大致相似。在接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast18 mg治療的患者中，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為35.2%、31.8%和33.2%。接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast 18 mg 治療的患者中，致死性不良事件發(fā)生率分別為5.1%、3.6%和2.0%。
關(guān)于 nerandomilast
Nerandomilast（BI 1015550）是一款在研口服選擇性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制劑，目前正作為特發(fā)性肺纖維化（IPF）和進(jìn)展性肺纖維化（PPF）的潛在治療方案進(jìn)行臨床研究。[1,2]
Nerandomilast于2022年2月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予的IPF突破性療法認(rèn)定。2025年4月獲得FDA授予的PPF突破性療法認(rèn)定。近期，nerandomilast治療IPF的新藥申請(qǐng)被FDA納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，預(yù)計(jì)將于2025年第四季度作出審評(píng)決定。Nerandomilast治療PPF的新藥上市申請(qǐng)也已向FDA遞交。目前，nerandomilast治療IPF和PPF的新藥上市申請(qǐng)正在中國(guó)和歐盟的相關(guān)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)接受審評(píng)，其他國(guó)家和地區(qū)的新藥注冊(cè)申報(bào)工作也將陸續(xù)展開(kāi)。
此外，nerandomilast用于治療IPF和PPF已被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。
關(guān)于 IPF 和 PPF
特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一類(lèi)較為常見(jiàn)的進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺疾?。↖LD）。[4] IPF中肺纖維化的根本病因尚不清楚。其癥狀包括活動(dòng)時(shí)呼吸困難、持續(xù)干咳、疲勞和虛弱。[5]該疾病主要影響 50 歲以上的患者，且男性發(fā)病率高于女性。[5]
患有某些非特發(fā)性肺纖維化的ILD 患者也可能出現(xiàn)進(jìn)行性纖維化表型，稱(chēng)為進(jìn)展性肺纖維化（PPF）。在PPF中，通常存在已知的潛在疾病（例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性硬化癥）導(dǎo)致 ILD。[6]在除IPF以外的ILD中，PPF的定義包括呼吸癥狀加重、生理監(jiān)測(cè)中可觀察到疾病惡化，以及影像學(xué)檢查結(jié)果所證實(shí)的疾病進(jìn)展。[6]
IPF和PPF的患病率因地區(qū)而異。據(jù)估計(jì)，全球最多可能有360萬(wàn)人患有IPF，有560萬(wàn)人患有PPF。[7,8]
